INFORME MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN ESPAÑA: UNA VISIÓN ACTUALIZADA
En este espacio del portal,
Con esta iniciativa se espera atender a la necesidad de formación e información que sobre esta materia tienen los farmacéuticos, con la vocación de ofrecer un texto que sirva de referencia tanto para la interpretación de la normativa como para su aplicación práctica. Para ello hemos estructurado la sección en los siguientes apartados:
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Tipos de medicamentos: originales, licencias, copias y genéricos.
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Genéricos: conceptos generales.
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Prescripción y dispensación de medicamentos genéricos. Capacidad de sustitución del farmacéutico.
· El mercado actual de los medicamentos genéricos en España: listado actualizado.
La propiedad o titularidad de un nuevo principio activo que aparece al mercado corresponde al fabricante que lo ha desarrollado e investigado y en consecuencia obtiene unos derechos de patente sobre el producto en cuestión, que le permitirán resarcirse de los gastos incurridos y obtener, en su caso, unos legítimos beneficios.
Actualmente, la protección que sobre el producto otorga la patente es temporal, de manera que transcurrido ese periodo de blindaje, otras compañías podrán fabricar "copias" del principio activo.
Basándose en estos criterios de propiedad o titularidad ejercida por los fabricantes sobre los principios activos, los medicamentos comercializados pueden agruparse en cuatro grandes categorías: originales, licencias, copias y genéricos:
* Originales: Corresponden a los medicamentos innovadores, cuyos fabricantes han desarrollado un proceso de investigación y desarrollo para garantizar su eficacia, calidad y seguridad en su utilización clínica, bajo unas condiciones de dosificación y forma farmacéutica concreta. Estos medicamentos estarán protegidos por patente durante cierto tiempo y por regla general serán los que servirán de referente para la futura elaboración de genéricos.
* Licencias: Estos medicamentos son elaborados por compañías que obtienen la "licencia" de fabricación cedida por el laboratorio original investigador. Esta práctica es de gran utilidad comercial para ambos tipos de laboratorios con el fin de expandir la presencia del producto y ampliar así el mercado. El medicamento "licencia" es una réplica exacta del original, ya que es fabricado utilizando toda la información y documentación técnica original y las autorizaciones administrativas otorgadas a aquel. También pueden servir de referente para la futura elaboración de genéricos.
* Copias: Son medicamentos que aparecen en el mercado una vez que ha concluido la patente sobre el producto. Sus fabricantes no han desarrollado investigación propia sobre el principio activo, y por tanto basan los datos requeridos de calidad, seguridad y eficacia, en la bibliografía disponible.
La fabricación de un "copia" de un medicamento NO ASEGURA que su comportamiento clínico vaya a ser igual que el del original, hasta tanto no se demuestre expresamente con los correspondientes ensayos clínicos y/o farmacocinéticos. No obstante, desde 1993, la legislación española se refiere a estas copias como medicamentos "esencialmente similares" a otros ya comercializadas, de manera que para su autorización deben demostrar que se trata de productos intercambiables con estos últimos, reservando a
* Genéricos: Son aquellos medicamentos con igual composición cualitativa y cuantitativa y forma farmacéutica que otras comercializadas que les sirven de referente (hasta aquí igual que las "copias"), pero que además ya han demostrado mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia, su equivalencia terapéutica con los medicamentos que les sirven de referencia.
Se entiende como “Medicamento Genérico” aquel con las mismas características cinéticas, dinámicas y técnicas que un medicamentos que no está protegido por patente alguna y que es utilizado como referencia técnica legal. Para ello, el genérico debe aportar la demostración de su bioequivalencia terapéutica con el medicamento original que le sirve de referencia.
Los genéricos son medicamentos de calidad, seguridad y eficacia demostrada, elaborados a partir de sustancias bien conocidas y que se comercializan con el nombre de la sustancia medicinal correspondiente seguida de un indicativo de su condición de genérico. Tienen menor precio que los que le sirven de referencia.
La denominación de un medicamento genérico está constituida por
La finalidad primordial que tienen los genéricos es disponer de medicamentos eficaces y de amplio uso a coste bajo, dado que:
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No hay investigación preclínica ni clínica, tan sólo desarrollo farmacéutico en el mejor de los casos. Por consiguiente, no es precisa la elevada inversión necesaria para las fases de investigación y desarrollo implicada en demostrar la seguridad y eficacia clínicas del medicamento, al asumirse que éstas son las mismas que las del medicamento de referencia.
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El proceso administrativo de registro legal se hace más simple y rápido, y notablemente menos costoso.
La antigua Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos del Ministerio de Sanidad y Consumo (CONEM, cuyas funciones fueron asumidas por el Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano, CODEM, de
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Ley 25/1990 (del Medicamento), modificada por
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Real Decreto 767/1993, modificado por el Real Decreto 2000/1995.
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Circulares 3/97 y 24/97 de
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Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/AWP/1401/98), norma desarrollada por el CPMP (Committee for Propietary Medicinal Products), de
Origen
En los medicamentos genéricos, ya sean registradas por procedimiento descentralizado (nacional) o centralizado (europeo), el principio activo deberá estar en el mercado español desde hace diez años o existir como genérico en
Medicamento de referencia
Deberá estar autorizado en España (o en Europa, en el caso del procedimiento centralizado). Preferiblemente, el medicamento innovador o de referencia debería ser el original de la compañía investigadora, aunque se aceptan también aquellos que tengan mayores ventas ("continuado uso clínico" de
Es importante tener en cuenta que se aceptan como referencias válidas para genéricos formulaciones previamente autorizadas que sean diferentes a las que están actualmente en el mercado. El motivo de ello es evitar que un laboratorio impida la aparición de genéricos reformulando el original.
Calidad
Los genéricos deben demostrar tener la calidad contrastada mediante un Drug Master File (DMF) y los correspondientes procesos de validación. Como alternativa al DMF se suele aceptar el Certificado de Cumplimiento de Farmacopea o cualquier otro documento que detalle la información sobre el fabricante del principio activo.
Siempre se exige la documentación de la parte II (calidad), incluso aunque el fabricante del genérico sea el mismo que el del medicamento de referencia. El incumplimiento de este criterio es un motivo de dictamen negativo, ya que la calidad es un requisito absolutamente indispensable.
Forma farmacéutica
Teóricamente se pueden equiparar diferentes formas farmacéuticas (comprimidos y cápsulas), incluso de diferente estado (suspensión oral monodosis y comprimidos), basándose en
Bioequivalencia
Dado que estadística y metodológicamente es imposible demostrar la igualdad de dos medicamentos genéricos, la evaluación de los mismos busca esencialmente determinar que entre dos medicamentos, uno original y el otro copia, no existen diferencias clínicamente relevantes. Por tanto, la demostración de la inexistencia de diferencias clínicamente significativas constituye el eje central de estos estudios de bioequivalencia.
Sin embargo, la demostración de inexistencia de tales diferencias puede ser planteada a través de caminos diversos. Uno de ellos es la definición de variables clínicas, pero ya ha quedado dicho que tal tipo de variables sólo es posible determinarlas en transcurso de ensayos clínicos largos, costosos y complejos. De ahí, que se recurra a la evaluación comparativa de los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos a comparar.
No obstante, en algunas situaciones este criterio no resulta válido. Ejemplos de esto último se producen en los casos en que la determinación del principio activo en fluidos biológicos no es posible y, por tanto, sus parámetros cinéticos no pueden ser establecidos. También ocurre en los casos en que el efecto del medicamento es local (cremas, colirios, aerosoles para inhalación), dado que la cuantificación de la cantidad de principio activo absorbido no refleja la magnitud del efecto terapéutico.
En estos casos se requiere la realización de estudios basados en la determinación de variables clínicas o farmacodinámicas.
Los estudios de bioequivalencia basados en parámetros farmacocinéticos tienen frecuentemente un diseño de tipo cruzado, por considerarse más riguroso. Consiste en administrar los dos medicamentos que están siendo comparadas a un conjunto de voluntarios sanos, que, por tanto, recibirán ambas presentaciones con un adecuado intervalo de tiempo de separación entre ellas.
Sin embargo, este diseño metodológico presenta algunas inconveniencias, tales como su mayor complejidad estadística, la mayor sensibilidad a las "pérdidas" de pacientes (que abandonan el estudio) y al efecto de "arrastre" que puede aparecer si no se deja un período suficientemente prolongado entre las dos administraciones (período de lavado). Este efecto de arrastre consiste en que las medidas practicadas en el segundo período (segundo medicamento) pueden verse alteradas por acción del primer período (primer medicamento).
En general, el parámetro cinético de mayor interés en los estudios de bioequivalencia es el área bajo la curva (ABC), si bien tanto el CMAX como el TMAX son considerados. Los dos primeros se analizan mediante técnicas paramétricas, ya que se trata de variables continuas. Por el contrario el TMAX es, en las condiciones de realización del estudio, una variable de carácter discreto, ya que debe coincidir con los momentos previamente definidos de extracción de las muestras de sangre de los voluntarios.
Por último, se debe presentar el intervalo de confianza al 90 % de las razones de los parámetros farmacocinéticos. Para el caso del área bajo la curva se acepta que los productos son bioequivalentes cuando todo el intervalo se encuentra incluido entre los límites del 80-120%. Este margen de aceptación es del 80-125% en el caso de parámetros transformados logarítmicamente. Para el resto de parámetros cinéticos pueden aceptarse rangos más amplios.
Aunque con la mayoría de los medicamentos suele ser suficiente la realización de un estudio de dosis única, en determinadas circunstancias es necesario el desarrollo de estudios con dosis múltiples. Tales circunstancias se producen, generalmente, con principios activos de difícil detección mediante las técnicas analíticas disponibles, o que presentan parámetros cinéticos muy variables, que éstos sean dependientes de la dosis o del tiempo o, finalmente, con formas de liberación modificada.
También en los estudios con medicamentos con formas farmacéuticas de liberación modificada puede ser preciso evaluar la bioequivalencia en ayunas y en presencia de alimentos, debido al riesgo de que estos últimos interfieran significativamente con la absorción del principio activo.
Al margen de todo lo dicho hasta aquí sobre la bioequivalencia y su determinación, existen algunas circunstancias que eximen del requerimiento de tales pruebas. Es el caso de aquellos medicamentos genéricos fabricados por el mismo laboratorio productor (incluyendo instalaciones y procedimientos) que el medicamento de referencia. Asimismo, también pueden estar exentas de las pruebas de bioequivalencia diversas dosis de un producto con farmacocinética lineal, siempre que:
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Haya estudio de bioequivalencia para una de ellas (preferiblemente, la mayor).
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Todas las dosis sean fabricadas por el mismo laboratorio e instalaciones.
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Haya perfiles de disolución "in vitro" entre las distintas dosis y frente al medicamento de referencia.
Finalmente, se exime del requerimiento de demostración de bioequivalencia a las soluciones parenterales con iguales concentración y excipientes que un medicamento autorizado en España (o en Europa, caso de procedimientos centralizado de registro). Y otro tanto puede decirse de las soluciones orales con la misma concentración y forma de principio activo, siempre que se justifique adecuadamente que no contienen excipientes que puedan afectar a la absorción o la motilidad gastrointestinal.
Los motivos más frecuentemente alegados para rechazar la autorización de un medicamento genérico son los siguientes:
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Medicamentos de referencia no válidos (origen, composición, etc).
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Formas farmacéuticas o dosis no existentes en el medicamento de referencia.
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Diseño inadecuado del ensayo, más frecuentemente en lo referido al tamaño muestral.
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Técnica analítica o validación inadecuadas para el principio activo en una matriz biológica.
· Tratamiento estadístico inadecuado de los datos del ensayo.
Según el artículo 86 de
En estos casos, el farmacéutico anotará en el lugar correspondiente de la receta el medicamento que dispense, la fecha, su firma y su rúbrica.
Quedarán exceptuadas de esta posibilidad de sustitución aquellos medicamentos que, por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, determine el Ministerio de Sanidad y Consumo.
Para llevar a cabo una sustitución hay que tener en cuenta varios aspectos:
1.- Autorización del paciente
2.- Con carácter excepcional: entendiendo por tal la no tenencia en existencia e imposibilidad de hacerse con prontitud con el medicamento prescrito. También en el caso de que estemos ante una situación de inminente necesidad.
3.- Diligenciar la receta indicando la causa e incluyendo la firma del farmacéutico y el nombre del medicamento dispensado.
Según el artículo 93 de
Se define precio de referencia como “la cuantía con la que se financiarán las presentaciones de medicamentos incluidas en cada uno de los conjuntos que se determinen, siempre que se prescriban y dispensen a través de receta médica oficial del Sistema Nacional de Salud."
Se entiende por conjunto “la totalidad de las presentaciones de medicamentos financiadas que tengan el mismo principio activo e idéntica vía de administración entre las que existirá, al menos, una presentación de medicamento genérico.”
Las autoridades sanitarias determinará, con la periodicidad que reglamentariamente se fije, dichos conjuntos, así como sus precios de referencia.
La dispensación, y correspondiente sustitución si procede, se realizará conforme a los siguientes criterios:
a)
Cuando se prescriba un medicamento que forme parte de un conjunto y que tenga un precio igual o inferior al de referencia no procederá la sustitución, salvo lo previsto en el “apartado
b) Cuando se prescriba un medicamento que forme parte de un conjunto y que tenga un precio superior al de referencia, el farmacéutico deberá sustituirlo por el de menor precio e idéntica composición cualitativa y cuantitativa en principios activos, forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y presentación que el medicamento prescrito y, en caso de igualdad de precio, por el medicamento genérico.
c)
Cuando la prescripción se efectúe por principio activo sometido a precio de referencia, el farmacéutico dispensará el medicamento de menor precio y, en caso de igualdad de precio, un genérico.
Durante los últimos años, el Ministerio de Sanidad y Consumo ha publicado varias disposiciones legales con el objetivo de establecer los citados conjuntos y fijar y actualizar unos precios máximos para la financiación. Por su parte, algunas Comunidades Autónomas han definido sus propios conjuntos. Estas medidas afectan directamente a la forma de proceder del farmacéutico para llevar a cabo sustituciones.
La última disposición publicada en este sentido es
En base al sistema actual de precios de referencia, surge un nuevo concepto que permite hablar de otro “tipo de medicamento” (RD 1338/2006, de 21 de noviembre, por el que se desarrollan determinados aspectos del artículo 93 de
Este concepto es el de “Innovación galénica de interés terapéutico” . Según
a)
Que el medicamento se presente por primera vez
b)
Que, aun presentándose bajo una vía de administración ya autorizada, se demuestre que la novedad incorporada en el medicamento añade una mejora significativa en la utilidad terapéutica del producto, basada en su eficacia, seguridad o utilidad en poblaciones especiales.
Estas ventajas terapéuticas, mejoras y facilidades deberán ser objeto de evaluación y declaración por
Los medicamentos que sean declarados innovaciones galénicas quedarán excluidos del sistema de precios de referencia durante un periodo de cinco años. Transcurrido dicho plazo, se integrarán en el conjunto de referencia.