El Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, a través de Panorama Actual del Medicamento, realiza periódicamente una valoración de la innovación de los nuevos medicamentos comercializados a lo largo del año. El objetivo de esta práctica, tan antigua como la propia revista (1977), es la de facilitar al profesional una visión panorámica de la renovación del arsenal farmacológico disponible en España. Un arsenal, por otro lado, muy similar al disponible en otros países de la Unión Europea, con los que comparte actualmente un sistema común de registro centralizado: la EMEA .

Con el fin de complementar esta perspectiva, se ha procedido a analizar la evolución de esos nuevos principios activos que se van incorporando paulatinamente al uso clínico, con el objetivo de conocer el grado de dinamismo que afecta al mundo del medicamento en nuestro país.

Según los datos que figuran en la base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 2004, se autorizaron en España un total de 16.713 formatos (presentaciones) de especialidades farmacéuticas, entre las que se incluyeron 730 principios activos no comercializados anteriormente en nuestro país. Esto supone una media anual de 669 nuevos formatos comerciales y 29 nuevos principios activos.

De todos los formatos comercializados en este mismo periodo, que cubre los últimos 25 años, fueron dados de baja – por diversos motivos – un total de 4.789, lo que supone un 29%. Por su parte, 130 de los 730 principios activos incorporados en el periodo, han desaparecido del arsenal farmacológico español, lo que supone un 18% del total.

Obviamente, la desaparición de especialidades y principios activos tiende a ser mayor en los productos incorporados en los primeros años del periodo estudiado. En este sentido, un análisis cronológico estratificado muestra que durante la década 1980-9, se incorporaron 270 nuevos principios activos, de los que actualmente permanecen en el mercado 172 (64%); en la década 1990-9, hubo 309 nuevos principios activos, de los cuales permanecen disponibles actualmente 278 (90%); en el último quinquenio 2000-4 se han incorporado 151 nuevos principios activos y se mantienen en el mercado farmacéutico 150 (99%).

En lo tocante a los formatos de especialidades farmacéuticas, un análisis similar proporciona los siguientes datos. En la década 1980-9 se produjeron 3.294 altas, de las que siguen comercializados 1.831 (56%); en la de 1990-9 se incorporaron 7.852 formatos, permaneciendo actualmente 5.208 (66%); finalmente, en el quinquenio 2000-4, se produjeron 5.567 altas, de las que continúan disponibles 4.885 (88%).

¿Por qué deja de comercializarse un medicamento?

En la mayor parte de los casos los motivos son estrictamente comerciales y en buena parte relacionados con la aparición de nuevos medicamentos más eficaces y seguros; es decir, más competitivos. Ciertamente, esta competitividad farmacológico-terapéutica tiene ventajas incuestionables para el sistema sanitario, pero también conduce a un progresivo acortamiento de “vida útil” de los medicamentos.

Son muy pocos los medicamentos que han cumplido un siglo de vida. Entre ellos puede citarse al ácido acetilsalicílico, algunos opiáceos (morfina incluida), la fenitoína, varios productos de origen fitoterápico (cardiotónicos digitálicos, etc) y poco más. En torno a los tres cuartos de siglo tienen las primeras sulfamidas y algunos barbitúricos, entre ellos el fenobarbital. Y ya han cumplido la “cincuentena” un amplio conjunto de fármacos, entre ellos los primeros antibióticos propiamente dichos, entre los que cabe destacar la entrañable y aún altamente eficaz bencilpenicilina.

Actualmente hay en España 1.980 principios activos formando parte de alguna especialidad farmacéutica en situación de alta comercial. Esto hace que los 749 principios activos registrados desde 1980, incluyendo los 19 incorporados en lo que llevamos de 2005, representen nada menos que el 38% del total.

El grado de innovación terapéutico-farmacológica que incorporan los nuevos principios cuando son introducidos por primera vez en el mercado farmacéutico está directamente relacionado con la rapidez con que desaparecen del mismo. Cuanto menos innovadores son en su debut comercial, tanto más probable es que hayan desaparecido del mercado al cabo de algunos años. El grado de innovación farmacológico-terapéutica de los nuevos principios activos registrados, a efectos de este análisis, ha sido establecido por la redacción de Panorama Actual del Medicamento teniendo en cuenta los siguientes criterios:

• Mejora relativa de la eficacia clínica del tratamiento estándar, farmacológico o de otro tipo.
• Reducción de la gravedad o de la frecuencia de los efectos adversos asociados al tratamiento estándar.
• Reducción de la incidencia de resistencias microbianas (sólo para los agentes antimicrobianos).
• Desarrollo de una nueva vía farmacológica o mecanismo de acción en alguna de las indicaciones autorizadas.
• Utilización de tecnologías de producción o de formas farmacéuticas más eficaces, más seguras o más baratas que los medicamentos de referencia actuales.
• Mejora de las características farmacocinéticas, que permita una posología más cómoda o más eficaz, o que reduzca el riesgo de interacciones farmacológicas o interferencias analíticas.
• Constituir la cabeza de serie de una nueva clase química de medicamentos para una indicación autorizada.

De acuerdo al número e importancia de las nuevas facetas presentadas por el fármaco, la valoración se establece en cuatro categorías:

• Sin innovación (1) : El nuevo medicamento no aporta, inicialmente, ninguna mejora sobre las opciones farmacológicas actualmente disponibles. Esto no cuestiona, en ningún caso, la utilidad terapéutica del medicamento.
• Innovación moderada (2) : Aporta alguna mejora parcial, aunque globalmente no implica modificaciones sustanciales en la terapéutica estándar de la indicación autorizada a corto o medio plazo.
• Innovación importante (3) : Incorpora varias mejoras de carácter sustancial, previsiblemente capaces de modificar la terapéutica estándar de la indicación autorizada, a corto o medio plazo.
• Innovación excepcional (4) : Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica disponible para la indicación autorizada y permite reducir la utilización de otras opciones terapéuticas menos eficaces o más peligrosas para el paciente.

Los 730 nuevos principios activos incorporados durante el periodo 1980-2004 se distribuyen por grado de innovación tal como figura en la Tabla 2, donde se incluye el valor relativo medio de innovación. En la tabla 3 se especifican aquellos valorados inicialmente como altamente innovadores que ya no están disponibles.

Tabla 2. Grado de innovación de los nuevos principios activos

Tabla 3. Nuevos principios activos valorados inicialmente (1980-2004) como de innovación excepcional o importante, que ya no están disponibles en España.

Pero no en todos los casos los motivos de la desaparición de un principio activo del arsenal farmacológico se debe a la aparición de medicamentos “competidores” más útiles, sino que pueden verse forzados a la retirada por motivos de seguridad. Baste citar algunos casos relativamente recientes como los anorexígenos de acción central en 2000, cerivastatina en 2001, nimesulida, tetrabamato o nefazodona en 2002, astemizol en 2003; rofecoxib y cisaprida en 2004, y tioridazina y veraliprida en 2005.

A: APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

La olsalazina es un derivado del ácido 5-aminosalicílico (se trata, en realidad, de un dímero de éste) que pretendía desplazar a la mesalazina (que no es otra cosa que el propio ácido 5-aminosalicílico) de la primacía en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). Fue dada de baja en 2003.

Clobenzorex y dexfefluramina fueron “víctimas” de la retirada coordinada en toda la Unión Europea de las anfetaminas y derivados. Finalmente, la alglucerasa un medicamento “huérfano” de origen extractivo fue sustituido por la imiglucerasa (Cerezyme®, su análogo de origen recombinante.

Tabla 4.

B: SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS

La fenprocumona no pudo competir con acenocumarol y warfarina, demasiado bien ancladas en la práctica clínica para ser desplazadas por un recién llegado en la anticoagulación oral, sin demasiadas mejoras aparentes.

El ancrod , un enzima proteolítico obtenido a partir del veneno de cierta especie de serpientes, es capaz de escindir las micropartículas de fibrina, que son eliminadas mediante fibrinolisis y fagocitosis. Este efecto produce una rápida disminución de la concentración de fibrinógeno, con el consiguiente descenso de la viscosidad sanguínea y de la coagulabilidad. Estaba indicada en el tratamiento de alteraciones crónicas de la irrigación arterial periférica de mediana y gran severidad, tal como en: arteriosclerosis obliterante, tromboangeitis obliterante, microangiopatía diabética y síndrome de Raynaud.

La anistreplasa es un trombolítico indicado en el tratamiento de urgencia del infarto agudo de miocardio. Se trata de un complejo acilado (p-anisoil) de plasminógeno y estreptocinasa, que actúa activando el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza las redes de fibrina que forma el trombo sanguíneo. La acilación del complejo permite mantener el efecto trombolítico durante un periodo relativamente prolongado, haciéndolo selectivo sobre el trombo formado. La aparición de una nueva generación de trombolíticos más selectivos (reteplasa, tenecteplasa) provocó su retirada en 2001.

Tabla 5

C: APARATO CARDIOVASCULAR

Es uno de los grupos donde más medicamentos han desparecido. Bien es cierto que también es uno de los grupos con mayor diversidad farmacológica, con mayor número de principios activos y, sobre todo, con mayor innovación.

Desaparecieron medicamentos utilizados como estimulantes cardiacos (ibopamina, amrinona y enoximona), en algunos casos porque se comprobó un efecto negativo sobre la supervivencia de los pacientes. También vasodilatadores empleados en enfermedades cardiacas, como dilazep y suloctidilo.

Entre los agentes antihipertensivos incorporados durante el periodo, han desaparecido del mercado la guanfacina y la indoramina. También entre los diuréticos se han producido algunas bajas, como es el caso de la etozolina, un diurético de alto techo, y la metolazona, un análogo tiazídico.

Otros fármacos cardiovasculares incorporados que no han “resistido” son el ciclonicato, un vasodilatador periférico y la aminoaftona, un agente vasoprotector y hemostático, con propiedades reductoras de la fragilidad capilar.

Pero, sin duda, el grupo que más pérdidas ha tenido ha sido el de los fármacos hipolipemiantes. La introducción en clínica de las estatinas y su extraordinario éxito terapéutico han provocado un importante recambio para todo el grupo, con incidencia especial en el grupo de los fibratos y análogos.

Tabla 6.

D: TERAPIA DERMATOLÓGICA

No están presentes actualmente algunos principios activos que tienen numerosos competidores, como es el caso del omoconazol (antifúngico azólico). En otros casos, se trata de productos que no han llegado a alcanzar una utilización sustancial, como el ácido gamolénico (emoliente dermatológico), el sulfosalicilato de meclociclina (antibiótico tetraciclínico empleado en acné) o el cadexómero iodado, usado como agente antiséptico debridante sobre heridas superficiales, para absorber el pus y el exudado, reduciendo la contaminación microbiana. El etretinato, utilizado en cuadros graves de psoriasis, fue el primero de una serie de retinoides aromáticos que ha evolucionado en el tiempo (tazaroteno).

Tabla 7.

G: TERAPIA GENITOURINARIA

La androstanolona , en forma de gel tópico, estaba indicada para el tratamiento de déficit de andrógenos (hipogonadismo masculino de origen testicular o hipofisario) y la ginecomastia, así como tratamiento coadyuvante de liquen escleroso balanoprepucial o vulvar (prurito producido por liquen escleroso). Por su parte la urofolitropina era un preparado de hormona foliculoestimulante (FSH), sin actividad LH, obtenida a partir de la orina de mujeres menopáusicas. La disponibilidad de preparados biosintéticos provocó su paulatina desaparición del mercado.

El epimestrol es un estrógeno utilizado para estimular la ovulación en cuadros de esterilidad femenina por anovulación, así como en amenorrea secundaria y oligomenorrea por anovulación. Finalmente, la gestrinona es un antiprogestágeno, con ligera acción antiestrogénica y androgénica, utilizado en el tratamiento de la endometriosis. El laboratorio fabricante solicitó en el año 2004 la suspensión temporal de comercialización.

Tabla 8

J: TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA

Se trata de otro grupo donde la renovación de principios activos ha sido más importante. Tanto desde la perspectiva de la incorporación de nuevos antiinfecciosos (con el SIDA como principal elemento patológico), como en la desaparición de principios activos, este grupo presenta un dinamismo excepcional. Seis penicilinas, siete cefalosporinas, un macrólido (diritromicina), un aminoglucósido (netilmicina), cinco quinolonas, un quimioterápico azólico (ornidazol), dos antivirales (entre ellos, la vidarabina, el gran precursor de los antivirales actualmente en uso) y una inmunoglobulina específica han desparecido del mercado farmacéutico español.

La causa principal de esta renovación ha sido la aparición de nuevos y más eficaces antiinfecciosos. No obstante, en casos como grepafloxacino, trovafloxacino y latamoxef hubo por medio informes desfavorables de seguridad que acabaron con la retirada de estos medicamentos. En otros casos, se trata de altas no comercializadas (Cefpiroma, Metran®).

Tabla 9

L: TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES

Han ido desapareciendo del mercado farmacéutico español un cierto número de antineoplásicos de tipo electrofílico (agentes alquilantes y análogos), pero también han sido retirados alguna antraciclina (pirarubicina) y alguno de sus análogos (amsacrina).

La fuerte competencia entre inhibidores a la aromatasa acabó con la retirada del formestano, mientras que el interferón alfa n-1 dejó el espacio libre a su dos directos competidores, los interferones alfa 2a y 2b, producidos por tecnología de ADN recombinante. Por su parte, el molgramostim, un factor de crecimiento hematopoyético, está en suspensión temporal de comercialización desde 2004.

Tabla 10

M: SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

Otro grupo con un elevado dinamismo, en el que han desaparecido 19 principios activos en los últimos 25 años. Obviamente, el más afectado es el grupo de los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), con nada menos que 16 principios activos. La presión competidora de los nuevos AINE y una oferta tan amplia como poco diferencia han conducido a esta situación, en la que han acabado situándose como referencias del grupo diclofenaco, piroxicam e ibuprofeno. Es importante indicar que al menos cuatro de los AINE desaparecidos fueron retirados como consecuencia directa de acciones de seguridad: benoxaprofeno, zomepiraco y, más recientemente, nimesulida (2002) y rofecoxib (2004).

Los restantes principios activos del grupo corresponden a un bloqueante neuromuscular de tipo no despolarizante (fazadinio), un relajante muscular de acción central indicado en manifestaciones espásticas en lesiones neurológicas (dantroleno) y la quimopapaína, un enzima proteolítico utilizado para provocar la hidrólisis de la mucoproteína que forma el núcleo pulposo del disco intervertebral y, consecuentemente, en hernia discal.

Tabla 11

N: SISTEMA NERVIOSO

También es otro grupo muy dinámico en cuanto a composición de principios activos. Destaca la desaparición de varios analgésicos, tanto del grupo de los salicilatos (salsalato y etersalato) como de otros tipos (floctafenina y nefopam). El butorfanol, un analgésico opioide, no llegó a comercializarse, pese a recibir la autorización y disponer de precio asignado.

El antiepiléptico felbamato, incorporado ya con muchas reservas por su toxicidad, ha acabado desapareciendo ante la incorporación de alternativas más seguras. Algo similar a lo ocurrido con la bornaprina, un anticolinérgico antiparkinsoniano, mientras que la tolcapona fue retirada (1998) por motivos de seguridad. También por este motivo fue retirado el sertindol (1998), un agente antipsicótico. El penfluridol, otro antipsicótico, acabó también siendo retirado, aunque en este caso por motivos estrictamente comerciales.

El grupo de los agentes antidepresivos ha sufrido una auténtica “limpieza”, con la desaparición de nueve fármacos. No cabe duda de que la irrupción de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, con la fluoxetina a la cabeza) ha sido en buen parte responsable de esta selección. No obstante, en algún caso la retirada ha sido motivada por informes desfavorables de farmacovigilancia (nefazodona, 2002). También por motivos de seguridad fue retirado el tetrabamato (2002), utilizado en el tratamiento de deshabituación alcohólica. La tacrina se encuentra en suspensión temporal de comercialización.

Tabla 12

P: ANTIPARASITARIOS, INSECTICIDAS Y REPELENTES

Tabla 13

R: APARATO RESPIRATORIO

Han desparecido del grupo de los agente broncodilatadores el carbuterol y el reproterol; entre los mucolíticos ya no están comercializadas ademexina y letosteína, mientras que la dropropizina, un antitusivo de acción periférica, tampoco está disponible.

El astemizol, considerado durante años como uno de los antihistamínicos de referencia (fue de los primeros comercializados que presentaba una menor incidencia de somnolencia), fue retirado del mercado en 2003 por motivos de seguridad (riesgo de arritmias cardiacas), mientras que el doxapram, un estimulante respiratorio se encuentra en suspensión de comercialización. También ha causado baja el colfoscerilo, un surfactante pulmonar empleado en el síndrome de distrés respiratorio (SDR).

Tabla 14

V: VARIOS

Son diversos los agentes de diagnóstico que han desaparecido del mercado farmacéutico español. Entre ellos, la ceruletina, un agente utilizado para determinar la permeabilidad del conducto biliar, así como dos contrastes iodados (ioxitalamato y iotroxato). Entre los nuevos agentes para diagnóstico por imagen, no están disponibles el ferumóxido (para RNM) y los radiofármacos arcitumonab Tc 99 y satumonab In 111 (empleados en radiodiagnóstico tumoral).

Tabla 15

European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos), con sede en Londres.

En algunos casos aislados se trata de especialidades autorizadas y con precio asignado que, por decisión de la compañía propietaria, no fueron comercializadas, o se encuentran en suspensión temporal de comercialización.

Se especifica la denominación comercial con que apareció por primera vez en España.