FENILPROPANOLAMINA Y RIESGO DE HEMORRAGIAS CEREBRALES

El pasado 13 de diciembre de 2000, el Comité de Seguridad de Medicamentos de uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, evaluó la información internacional existente y concluyó que no existe un riesgo especial de alteraciones cardiovasculares asociados al uso de fenilpropanolamina, un fármaco adrenérgico que se utiliza como descongestinante nasal en asociación junto a otras sustancias medicinales en preparados antigripales y anticatarrales.

La fenilpropanolamina es un fármaco que estimula los receptores alfa-adrenérgicos que existen en la musculatura lisa vascular provocando vasoconstricción, efectos presores y descongestión nasal. Otros efectos alfa-adren?rgicos que puede producir son: contracción de los esfínteres gastrointestinales y urinarios, midriasis y disminución de las secreciones de las células beta pancreáticas. Los efectos alfa-adrenérgicos ocasionan una intensa vasoconstricción cuando se aplica el fármaco directamente en las membranas mucosas. Si se administra por vía sistémica (oral) el fármaco tiene los mismos efectos y la descongestión se presenta sin cambios drásticos de la presión arterial, en la redistribución vascular o en la estimulación cardiaca. La constricción en las membranas mucosas provoca su encogimiento que facilita el drenaje, y mejora la ventilación y la sensación de obstrucción nasal.

Los descongestionantes como fenilpropanolamina son aminas simpaticomiméticas que se pueden administrar sistémicamente por vía oral y también de forma local como gotas o aerosol nasales. Se utiliza en España asociado a analgésicos, antihistamínicos, antitusígenos, etc en especialidades farmacéuticas para el alivio sintomático de los procesos gripales, resfriados o catarros con congestión nasal (ver Panorama Actual del Medicamento nº 237).

En las reuniones del pasado 21 de noviembre y del 13 de diciembre de 2000, el Comité de Seguridad de Medicamentos de uso Humano (CSMH), órgano consultivo de la Agencia Española del Medicamento trató el tema de la seguridad de la fenilpropanolamina, a la vista de los datos ofrecidos por el estudio realizado en la Universidad de Yale y que motivó la decisión de la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. Se hizo finalmente una serie de recomendaciones que se plasmaron en una Nota informativa que se distribuyó a los Departamentos de Sanidad de las Comunidades Autónomas, a los Consejos Generales de Colegios de Médicos y de Farmacéuticos, a las Entidades Gestoras del Sistema Nacional de Salud como el INSALUD, a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia, así como otras instituciones relacionadas. En la Nota informativa se destaca que recientemente se han dado a conocer los datos de un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (Hemorrhagic Stroke Project) sobre una posible asociación entre el uso de fenilpropanolamina y la aparición de hemorragias cerebrales (http://www.nejm.org/content/kernan/l.asp). La fenilpropanolamina es un agente simpaticomimético autorizado en España como descongestionante nasal en preparados para el tratamiento de procesos gripales y catarrales. La evaluación de todos los datos disponibles relativos a la seguridad de la fenilpropanolamina, permite concluir y concluye lo siguiente:

1.- El estudio antes citado pone de manifiesto una asociación entre la fenilpropanolamina cuando se utiliza como anorexígeno (supresor del apetito) y el riesgo de hemorragia cerebral. Aunque el estudio presenta limitaciones metodológicas que restan validez a sus resultados, el CSMH considera que la magnitud del riesgo estimado es lo suficientemente importante como para concluir que la relación beneficio-riesgo es desfavorable para esta indicación y su uso debería evitarse. Dicha asociación podría estar ligada a la acción vasoconstrictora del producto que tendería a incrementar la presión arterial a dosis elevadas o en pacientes susceptibles. En España no existe ninguna especialidad farmacéutica que contenga fenilpropanolamina para la indicación de supresión del apetito. De acuerdo con la legislación vigente, no está permitida ninguna preparación magistral que contenga fenilpropanolamina para la indicación de supresión del apetito. El día 7 de noviembre la Agencia Española del Medicamento emitió una nota informativa dirigida a farmacéuticos y médicos, entre otros sectores, haciendo notar esta circunstancia.

2.- El estudio referido no demuestra un incremento estadísticamente significativo del riesgo de hemorragia cerebral cuando la fenilpropanolamina se utiliza como descongestionante en medicamentos antigripales. En cualquier caso, los datos farmacológicos y epidemiológicos disponibles indican que el riesgo sólo existiría con dosis elevadas de fenilpropanolamina.

3.- Hasta la fecha, no se ha notificado en España ningún caso de hemorragia cerebral asociado al uso de fenilpropanolamina y en Europa se han notificado 5 casos; en todos ellos las dosis administradas fueron elevadas o los pacientes presentaban factores de riesgo para la aparición de hemorragia cerebral.

El Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, reunido el día 30 de noviembre en Londres, ha llegado a conclusiones similares.

El CSMH considera que deben de tomarse las siguientes acciones:

• Limitar la dosis diaria recomendada   de fenilpropanolamina a 100mg por día, con el fin de incrementar el margen de seguridad de estos medicamentos.

• Actualizar las fichas técnicas y los prospectos de las especialidades farmacéuticas que contienen fenilpropanolamina

Cualquier otra medida cautelar no se considera justificada en estos momentos con la información disponible.Entre tanto, los profesionales sanitarios deben de tener en cuenta lo siguiente:

• Los medicamentos que contienen fenilpropanolamina u otros agentes simpaticomiméticos (fenilefrina, pseudoefedrina) están contraindicados en pacientes afectos de hipertensión arterial, hipertiroidismo, enfermedad coronaria y aquellos tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

• Los medicamentos que contienen fenilpropanolamina u otros agentes simpaticomiméticos (fenilefrina, pseudoefedrina) deben de administrarse con precaución en pacientes con glaucoma, hipertrofia prostática y diabetes, ya que pueden agravar estos cuadros.

Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia.

En la tabla 1 se describen las especialidades farmacéuticas autorizadas en España, que contienen fenilpropanolamina.
 
 

Tabla 1 : Especialidades farmacéuticas autorizadas en España que contienen fenilpropanolamina
 

Marca comercial	Laboratorio
Vincigrip	Salvat
Aspirina Complex Grippal	Bayer
Comtrex Congespirin	Upsa Médica
Coricidin Fuerte	Schering Plough
Day Nurse Durasina (*)	Smith Kline Beecham
Farmagripine	Cinfa
Frenaseltz	Abello Farmacia
Irritos	Faes
Novag Grip	Novag
Rinoretard	Pfizer Consumer Health Care
Triominic	Novartis Pharma
Senioral (*)	Belmac
Ornade	Kern

(*) Se requiere receta médica para su dispensación. El resto son EFP.   Así mismo, el CSMH elaboró una Nota informativa dirigida a los usuarios de este tipo de medicamentos con fenilpropanolamina, que por su contenido sencillo y claro nos permitimos reproducirlo para permitir su lectura y utilización por los pacientes o usuarios que requieran una información en relación a este tipo de especialidades farmacéuticas que en su mayoría están catalogadas como Especialidades Farmacéuticas Publicitarias (EFP). La nota reza así:
 
 

"La fenilpropanolamina es una sustancia que se encuentra en algunos medicamentos antigripales y anticatarrales, y su efecto es aliviar la congestión nasal. Se puede identificar si un medicamento contiene fenilpropanolamina porque este nombre aparece en la lista de ingredientes especificada en el cartonaje del medicamento y en el prospecto. En un estudio realizado en Estados Unidos, se ha observado un aumento del riesgo de hemorragia cerebral cuando la fenilpropanolamina se utiliza para el tratamiento de la obesidad. En España no están autorizados los medicamentos con fenilpropanolamina para el tratamiento de la obesidad; por tanto no existen como especialidades farmacéuticas y no deben utilizarse tampoco en preparaciones elaboradas en las oficinas de farmacia (formulaciones magistrales). No existe riesgo de hemorragia cerebral con el uso de medicamentos antigripales y anticatarrales que contienen fenilpropanolamina, siempre que se respeten las condiciones de administración que se recogen en el prospecto o que le indique el médico o farmacéutico. Con el fin de incrementar el margen de seguridad de estos medicamentos, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano ha recomendado a la Agencia Española del Medicamentolimitar la dosis máxima diaria de fenilpropanolamina a 100mg. Con los datos disponibles no se considera justificada ninguna otra medida."

Para llevar a cabo las recomendaciones acordadas se han iniciado las acciones oportunas para que en las próximas semanas se hayan modificado los prospectos de todas estas especialidades farmacéuticas, en el sentido de limitar en adultos y niños mayores de 12 años la dosis máxima diaria de fenilpropanolamina a 100 mg. Para el caso de niños de 6 a 12 años la dosis máxima diaria será de 50 mg. Las tomas se harán con intervalos de 12 u 8 horas, según los tipos de formulaciones, y nunca con intervalos menores de 6 horas entre toma y toma. Se modificarán los epígrafes del prospecto relacionado con contraindicaciones, precauciones, interacciones y efectos adversos en el sentido de reforzar el mensaje de no sobrepasar la dosis recomendada de 100 mg diarios de fenilpropanolamina y de recordar las enfermedades del usuario potencial y que pueden contraindicar su uso.

Así, este tipo de simpaticomiméticos está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial, hipertiroidismo, enfermedad coronaria grave o angina de pecho. De forma similar no deben administrarse estos preparados junto con tratamientos con IMAO (¡los famosos IMAO!) ni durante al menos 15 días después de interrumpir o terminar un tratamiento con estos IMAO. Estamos hablando de fármacos que inhiben la enzima mono-amino-oxidasa, una de las que metabolizan las catecolaminas como adrenalina (epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina). Así, estando inhibidas estas enzimas si administramos un simpaticomimético como la fenilpropanolamina, los efectos vasopresores pueden ser tan manifiestos como para ocasionar crisis hipertensivas. Los IMAO que se encuentran en nuestra oferta de medicamentos son los antidepresivos tranilcipromina (Parnate®) y moclobemida (Manerix®), así como un fármaco indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la selegilina (Plurimen®, Selegilina Logogen®). Este último es inhibidor selectivo de la isoenzima B de la MAO, pero no se puede descartar que se provoque una interacción mediante el mismo mecanismo de acción, cuando se simultanee el tratamiento con aminas simpaticomiméticas, como fenilpropanolamina. El periodo de 15 días después de un tratamiento de este tipo, se debe al tiempo que se estima necesario para que las enzimas MAO se recuperen del efecto inhibidor que inducen los IMAO. A nivel de interacciones se deben tener en cuenta otros tratamientos simultáneos que pueden ocasionar problemas al simultanearlos con estos preparados con fenilpropanolamina. Así, el tratamiento concomitante con el antiinflamatorio indometacina, puede ocasionar un aumento de la presión arterial; si se asocia con bromocriptina (Parlodel®) bien para inhibir la lactación o para la enfermedad de Parkinson, se pueden exacerbar los efectos adversos de la bromocriptina pudiendo ocasionar taquicardia ventricular o disfunciones cardiacas. Además, si se asocia con cafeína, para evitar la somnolencia, con fenilpropanolamina se pueden incrementar los niveles séricos de la cafeína pudiendo aumentarse los efectos farmacológicos y tóxicos de ésta (insomnio, excitabilidad, agitación). Finalmente, también se ha sugerido una posible interacción entre fenilpropanolamina y tioridazina (Meleril®), una fenotiazina utilizada como neuroléptico, con resultados mortales, como en un caso notificado en el que la paciente en tratamiento crónico con tioridazina 100mg diarios fue encontrada muerta 2 horas después de tomar una cápsula que contenía 50 mg de fenilpropanolamina y 4 mg de clorfenamina (antihistamínico) (Can Med Assoc J 1978; 119: 729); si bien se han asociado muertes súbitas con el uso de tioridazina sola (ver Panorama Actual del Madicamento nº 237), existe la posibilidad de interacción con los simpaticomiméticos como fenilpropanolamina, y producir arritmias cardiacas.

Por otra parte se considera necesario advertir a los pacientes con diabetes mellitus, glaucoma, hipertrofia prostática o retención urinaria de que tengan precaución al utilizar uno de estos antigripales con fenilpropanolamina, pues estos simpaticomiméticos pueden empeorar esas patologías. Así mismo, se citará la posibilidad de que si se utiliza por deportistas existe la posibilidad de que se den resultados positivos en los controles antidopaje.

Finalmente, la información relativa a efectos adversos se actualizará recogiendo la posibilidad de manifestarse síntomas como palpitaciones, taquicardia, hipertensión (a veces grave, como crisis hipertensiva), intranquilidad, mareos, insomnio, cefaleas, comportamiento agitado o extraño; además, si se toman dosis más altas a las recomendadas se pueden provocar sígnos de nerviosismo, vértigos, temblores, agitación y, muy raramente, alucinaciones, convulsiones y hemorragia cerebral. En cualquiera de estas situaciones, el paciente debe interrumpir inmediatamente el uso de este medicamento y consultar con un médico. El paciente debe tener siempre presente que si nota alguno de estos síntomas debe notificarlo a su farmacéutico o a su médico.

Por último recordar que este tipo de especialidades farmacéuticas recogidas en el Tabla 1 se componen de varias sustancias medicinales o principios activos como analgésicos (paracetamol, ácido acetilsalicílico), antihistamínicos (carbinoxamina, feniramina, mepiramina, clorfenamina, clocinizina, cinnarizina) y antitusígenos (dextrometorfano) e incluso anticolinérgicos (isopropamida yoduro) para los que hay que incorporar en sus prospectos y fichas técnicas la información farmacológica correspondiente. Todo ello se incluirá en las próximas semanas en los envases que se pongan en circulación a través de los sistemas de distribución farmacéutica.