INFECCIONES TUBERCULOSAS ASOCIADAS A INFLIXIMAB (REMICADE®)

El infliximab (Remicade®) es un nuevo medicamento para la artritis reumatoide (AR) y para la enfermedad de Crohn (EC). Indicado solo para pacientes de AR y de EC en los que los tratamientos convencionales no hayan resultado eficaces. Recientemente se han notificado casos de infecciones tuberculosas diseminadas que han obligado a incluir urgentemente en Europa esta información en la ficha técnica autorizada con fecha 20 de diciembre de 2000.

El fármaco infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal (todo fármaco cuyo nombre recoja la partícula mab –del inglés monoclonal antibody- significa que es un anticuerpo monoclonala) quimérico humano-murino que se une al factos de necrosis tumoral alfa (TNF-?) e inhibe la actividad biológica de esta citoquina.

Inicialmente se autorizó en los EE.UU. en agsoto de 1998. La Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización para la Unión Europea al laboratorio Centocor (en España se comercializa por Schering-Plough) el mes de agosto de 1999 para el tratameinto de la enfermedad de Crohn activa grave, y para la enfermedad de Crohn fistulizante en pacientes que no respondan a un curso de terapia completa y apropiada con un tratamiento convencional, como un corticosteroide (p. ej. prednisona) y/o un inmunosupresor (metotraxato). Posteriormente, en junio de 2000 se otorgó en la Unión Europea una autorización adicional para la reducción de los signos y síntomas de la artritis reumatoide (AR) activa en pacientes cuya respuesta a los fármacos modificadores de la enfermedad, incluido el metotrexato, haya sido inadecuada. Este fármaco está registrado y comercializado en España como Remicade®, el pasado mes de septiembre de 1999. Es de "Uso hospitalario" (H), necesita conservación en frigorífico (2º-8ºC) y se presenta en viales liofilizados con 100 mg de infliximab, en un vial con 20 ml, y posterior administración por infusión intravenosa en dosis de 3 ó 5 mg por kilo de peso (según la indicación, RA o EC, respectivamente) durante un periodo de 2 horas, seguida de sucesivas sesiones con un intervalo de 2, 6 u 8 semanas, según la serie. Las indicaciones terapéuticas autorizadas en la Unión Europea se recogen en la tabla 2:
 
 

Tabla 2.-Indicaciones terapéuticas autorizadas en la Unión Europea para infliximab (Remicade®):

-Tratamiento de la artritis reumatoide (AR) en adultos (mayores de 17 años): para la reducción de los signos y síntomas en pacientes con enfermedad activa cuando la respuesta a fármacos modificadores de la enfermedad, incluido metotrexato, hayan sido inadecuados. La eficacia y la seguridad solo se ha demostrado cuando se combina con metotrexato. -Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa y severa en pacientes que no hayan respondido a un curso completo y adecuado de terapia con corticosteroide y/o un inmunosupresor. -Tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante en pacientes que no hayan respondido a un curso completo y adecuado de terapia con un tratamiento convencional.

Desde la primera autorización en los EE.UU. se estima que se han tratado con Remicade® a nivel mundial aproximadamente 100.000 pacientes.

Hasta la fecha se han notificado 28 casos de tuberculosis (7 de ellos en España), uno de los cuales tuvo un desenlace mortal. Algunos de estos casos han sido de tuberculosis miliar y otros de localización extrapulmonar. La mayoría de los pacientes tenían historia previa de tratamiento con inmunosupresores y corticosteroides. En un porcentaje significativo de los pacientes, el inicio de la tuberculosis activa ocurrió después de la 2ª o 3ª infusión, hecho que apoya la posible relación con el comienzo del tratamiento con Remicade® . Como la experiencia clínica con Remicade® es todavía limitada, no puede descartarse que la tuberculosis (o su reactivación) u otras infecciones oportunistas comiencen tras un periodo más largo de tratamiento.

En la ficha técnica actualmente aprobada, ya se contraindica el uso de Remicade® cuando los pacientes presentan infecciones clínicamente graves. También se advierte del riesgo conocido de exacerbación de infecciones por la inhibición del TNF-?, que es un mediador importante de la inflamaci?n y de la respuesta inmune celular. En particular el TNF-? juega un papel importante en la defensa frente a varios tipos de infecciones y est? especialmente implicado en la infección por Mycobacterium, y por lo tanto una inhibición de la actividad del TNF-? puede incrementar el riesgo de tuberculosis en pacientes susceptibles. Ya en los ensayos clínicos previos a la autorización se manifestaron infecciones graves como neumonías, celulitis y pielonefritis; solo se notificó antes de la autorización un caso de tuberculosis diseminada en un paciente con artritis reumatoide.

Teniendo en cuenta la gravedad de estas notificaciones la Agencia Española del Medicamento, de común acuerdo con la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), ha realizado siguientes recomendaciones (ver tabla 3), y que se han difundido el pasado día 20 a los organismos e instituciones sanitarias relacionadas, como Consejerías de Sanidad de las Comunidades Autónomas, Consejos Generales de Colegios de Médicos y de Farmacéuticos, Centros Autonómicos del Sistema Español de Farmacovigilancia, entidades gestoras como el INSALUD, asociaciones o sociedades científicas relacionadas y otros:
 
 

Tabla 3.-Recomendaciones de la EMEA respecto a las infecciones tuberculosas asociadas a infliximab (Remicade®):

-Si se sospecha tuberculosis activa, debe suspenderse el tratamiento con infliximab (Remicade®) hasta que el diagnóstico se haya descartado, o la infección haya sido tratada de acuerdo con las pautas actualmente recomendadas. -Antes de comenzar el tratamiento con infliximab (Remicade®), debe evaluarse la existencia de una tuberculosis activa o latente (inactiva), a través de una detallada historia clínica que incluya antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con la enfermedad y la realización de pruebas apropiadas (radiografía de tórax, prueba de tuberculina). Debe tenerse presente que pueden aparecer falsos negativos en los resultados de las pruebas de tuberculina en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos. Si se diagnostica una tuberculosis latente (inactiva), deben tomarse medidas preventivas para evitar la activación de la tuberculosis y valorar la relación beneficio-riesgo para el paciente, antes de empezar la terapia con infliximab (Remicade® ). -El paciente ha de ser advertido de que debe informar a su médico si aparecen signos y/o síntomas sugerentes de tuberculosis ( por ejemplo: tos persistente, debilidad/ pérdida de peso y febrícula) Estas medidas son especialmente relevantes en España, donde la prevalencia de la tuberculosis es una de las mayores de Europa. Es el segundo país europeo en número de casos de tuberculosis declarados y estimados.

 

En concreto en la ficha técnica se ha incluido una advertencia sobre que los pacientes deben ser monitorizados estrechamente respecto a infecciones durante el tratamiento y después. Debido a que la eliminación del infliximab puede tardar hasta 6 meses, es importante vigilar a los pacientes durante este tiempo después de interrumpir el tratamiento con Remicade®. Los tratamientos deben interrumpirse si los pacientes desarrollan una infección grave o una sepsis.

Esta información se incorporó urgentemente en la ficha técnica de Remicade® el pasado 20 de diciembre de 2000, en todas las especialidades farmacéuticas autorizadas en la Unión Europea, a través del procedimiento llamado "restricción urgente de seguridad". La EMEA publicó la Nota informativa en su página web de Internet (http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/PS/444500en.pdf) junto con el informe europeo público de evaluación (EPAR) también accesible en la página web de la EMEA siguiente http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Remicade/Remicade.htm

Así mismo el laboratorio Schering-Plough remitió una Dear Dr letter a los médicos informándoles de estos cambios sugeridos por las Autoridades reguladoras (EMEA y Agencia Española del Medicamento)

Finalmente, con el ánimo de difundir esta nueva información, se recomienda a todos los Servicios de Farmacia Hospitalaria de aquellos centros en donde se utilice este fármaco, difundir esta información a los servicios clínicos relacionados (p.ej. Reumatología, Microbiología, Gastroenterología, Medicina Interna).
 

No dude en notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada al uso de medicamentos a su Centro Autonómico de Farmacovigilancia. En la página XVIII del "Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 2000" encontrará el directorio de Centros del Sistema Español de Farmacovigilancia.