Panorama Actual del Medicamento 2000

Panorama Actual del Medicamento 2000, Vol.24, nº238

FARMACOVIGILANCIA

REACCIONES HEMATOLÓGICAS Y ALTERACIONES DEL S.N.C. CON ETANERCEPT (ENBREL®)
El etanercept (Enbrel®) es un nuevo medicamento para la artritis reumatoide (AR). Indicado solo para pacientes de AR en los que los tratamientos convencionales (metotrexato) no hayan resultado eficaces. Recientemente se han notificado casos de discrasias sanguíneas (anemia aplásica y pancitopenia) que han obligado a incluir urgentemente esta información en la ficha técnica autorizada. Al igual que en EE.UU., en la Unión Europea se han incluido en la ficha técnica datos relativos a casos de alteraciones del S.N.C. como síntomas desmielinizantes, como esclerosis múltiple, mielitis, y caso de neuritis óptica en pacientes de AR tratados con etanercept.
El fármaco etanercept (Enbrel®) es una proteína de fusión de la Fc del receptor p75 del factor de necrosis tumoral humano (TNF), producida por tecnología del ADN recombinante en un sistema de expresión de mamífero, el ovario del hámster chino (CHO). Etanercept es un dímero de una proteína quimérica construida genéticamente por fusión del dominio de unión del ligando extracelular del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFR2/p75) al dominio Fc de la IgG1 humana. El efecto farmacológico se explica por la unión al factor de necrosis tisular (TNF) inactivándolo biológicamente. El TNF es la citocina responsable de los efectos que se detectan en la artritis reumatoide.
La Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización para la Unión Europea a Wyeth Europa el 3 de febrero de 2000 para la especialidad farmacéutica Enbrel®. Este fármaco está registrado y comercializado en España como Enbrel®, el pasado 12 de julio de 2000. Es de "Uso hospitalario" (H), necesita conservación en frigorífico (2º-8ºC) y se presenta en viales liofilizados con 25 mg de etanercept, con ampolla de disolvente para su reconstitución en 1 ml, y postrior administración por vía subcutánea. Las indicaciones terapéuticas autorizadas en la Unión Europea se recogen en la tabla 1:

Tabla 1.- Indicaciones terapéuticas autorizadas en la Unión Europea para etanercept (Enbrel®):

-Tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente.

-Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Enbrel® no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

Desde su comercialización, en noviembre de 1998 en los EE.UU., se ha estimado que han sido tratados en todo el muno con este medicamento un total de 80.000 pacientes, de los que unos 5.500 están siendo tratados actualmente en la Unión Europea.
Durante el periodo post-autorización se han notificado mundialmente al menos 10 casos de alteraciones sanguíneas graves, que incluyen 3 casos de anemia aplásica y 7 casos de pancitopenia. En cinco de los 10 casos el desenlace fue mortal debido a sepsis. En la mayoría de estos casos se constató una definidfa relación temporal entre el inicio de la terapia con etanercept y la aparición de las alteraciones hematológicas (entre 2 semanas y 5 meses desde el inicio). Ya que la experiencia clínica con etanercept es limitada todavía, no se puede establecer el punto de inicio de estos efectos. La exposición reciente o simultánea a otros medicamentos anti-reumáticos de los que se conozca o sospeche que tienen efectos mielosupresores, tales como metotrexayo, leflunomida (Arava®), 6-mercaptopurina, ciclofosfamida y azatioprina, se ha notificado en algunos pacientes que posteriormente desarrollaron pancitopenia. Algunos de los pacientes no tenían antecedentes de alteraciones hematológicas.
A la vista de todos estos datos, la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) publicó una Nota informativa el pasado 3 de octubre de 2000, en la que advertía de los siguientes puntos (ver tabla 2):

Tabla 2.- Recomendaciones de la EMEA respecto a las discrasias sanguíneas asociadas a etanercept (Enbrel®):

-Raramente se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de ellos con desenlace mortal (p.ej. menos de 1 caso por cada 1.000 pacientes tratados con el fármaco), y muy raramente (p.ej. menos de 1 casos por cada 10.000 pacientes) respectivamente, en pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados con Enbrel®

-Debe tenerse precaución en pacientes con historia previa de discrasias sanguíneas al ser tratados con Enbrel®.

-Todos los pacientes deben ser informados para que en el caso de que se detecten signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas o infecciones (por ej. fiebre persistente, dolor de garganta, hemorragias, hematomas ("cardenales"), o palidez) durante la terapia con Enbrel®, deben informar urgentemente al médico prescriptor.

-Estos pacientes deben ser investigados urgentemente, incluyendo un recuento sanguínero completo.

Si se detectan discrasias sanguíneas, debe interrumpirse la administración del tratamiento con Enbrel®.

Esta información se incorporó urgentemente en la ficha técnica de Enbrel® el pasado 3 de octubre de 2000, en todas las especialidades farmacéuticas autorizadas en la Unión Europea, a través del procedimiento llamado "restricción urgente de seguridad". La EMEA publicó la Nota informativa en su página web de Internet (http://www.eudra.org).
Posteriormente, el día 6 de noviembre, la EMEA decidió incorporar urgentemente otra nueva información relativa a la seguridad de etanercept (Enbrel®), a la vista de nuevos casos notificados relativos a alteraciones de desmielinización. Un total de 14 casos de desmielinización en pacientes tratados con etanercept (Enbrel®). La relación causal entre el inicio de las alteraciones neurológicas y la administración de etanercept no está definida pero algunos de los datos presentes en las notificaciones de los casos indican una asociación temporal entre el comienzo de la terapia y el inicio de las alteraciones neurológicas. Por otra parte, aunque no se han realizado ensayos clínicos para evaluar la terapia de etanercept en pacientes con esclerosis múltiple (MS), los resultados de 2 estudios publicados investigando los efectos de otros dos inhibidores del factor de necrosis tisular (FNT) concluían que a inhibición del TNF en pacientes con MS estable pudo probablemente causar una exacerbación de su enfermedad (Neurology 1996; 47: 1531-1534; Neurology 1999; 53: 457-465).
Sobre la base de esta nueva información, la EMEA inició otro proceso de "restricción urgente de seguridad" para modificar urgentemente en toda la Unión Europea, la información relativa a estos efectos adversos en la ficha técnica. En la tabla 3 se recogen las recomendaciones de la EMEA.

Tabla 3.- Recomendaciones de la EMEA respecto a las alteraciones desmielinizantes asociadas a etanercept (Enbrel®):

-Se recomienda una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo cuando se prescriba Enbrel® a pacientes con enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC) pre-existente o de reciente comienzo.
Los pacientes en tratamiento con Enbrel®, o que probablemente puedan ser tratados, deberán informar a su médico si padecen o han padecido enfermedades desmielinizantes, como esclerosis múltiple o neuritis óptica.

Al ser un medicamento de registro centralizado, esta decisión se toma en el seno del Comité de Especialidades Farmacéuticas (CEF, o en inglés CPMP) para que todos y cada uno de los Estados miembros europeos lo lleven a cabo en sus países. La nota informativa de la EMEA completa, con ambos temas, se encuentra en Internet en: http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/PS/3087100en.pdf. En los primeros día de noviembre el laboratorio titular en España, Wyeth distribuyó una carta a los médicos, con el modelo de Dear Dr letter, informándoles de estos cambios sugeridos por las Autoridades reguladoras (EMEA y Agencia Española del Medicamento)
Estas acciones se han llevado a cabo también en los EE.UU., a la vista de la información emitida por la FDA en octubre de 2000, como se puede leer en su página web: http://www.fda.gov/medwatch/safety/2000/enbrel1.pdf
Finalmente, se recomienda a todos los Servicios de Farmacia Hospitalaria de aquellos centros en donde se utilice este fármaco, difundir esta información a los servicios clínicos relacionados (p.ej. Reumatología, Microbiología, Neurología).