Synercidâ
(Aventis)
| GRUPO TERAPÉUTICO |
| Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO. |
| Grupo específico: J01FA. ANTIBACTERIANOS. Macrólidos |
| INDICACIÓN AUTORIZADA |
| Tratamiento de neumonías hospitalarias e infecciones cutáneas y de tejidos blandos causadas por microorganismos Gram-positivos sensibles, así como en infecciones clínicamente significativas causadas por cepas de Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina. Sólo debería utilizarse cuando se tenga la certeza de que no existen otros agentes antibacterianos activo frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no se disponga de ningún otro fármaco que sea el adecuado para el tratamiento de la infección en un paciente concreto. |
| INTRODUCCIÓN |
La aparición de cepas bacterianas resistentes ha sido y es la consecuencia inevitable del uso generalizado de antibióticos. Son múltiples las causas primarias de tal emergencia y algunas de ellas podrían haberse evitado o, al menos, reducido.
El caso concreto de una serie de especies bacterianas Gram-positivas merece una especial atención debido a sus graves repercusiones clínicas, mortales en un número creciente de pacientes. Esto es más relevante, si cabe, en el caso de la aparición de cepas resistentes de Staphylococcus aureus y de Enterococcus faecium, debido al rápido incremento que se está observando en los países desarrollado, especialmente en Europa y Estados Unidos durante las dos últimas décadas.
Los primeros casos de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina fueron descritos en Europa en la década de 1980, pero actualmente en Estados Unidos cerca del 50% de las cepas de esta bacterias son resistentes a la vancomicina.
La cuestión reside en que ya la vancomicina se venía utilizando para soslayar los problemas de resistencia a los antibióticos convencionales, especialmente los betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) y que prácticamente no existe un tratamiento estándar para este tipo de bacterias marcadamente resistentes.
Las cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina están constituyendo un serio problema para pacientes neutropénicos, trasplantados o, en general, para todos aquellos que presentan un estado inmunológico deficiente.
Por este motivo, la investigación de nuevos antibacterianos con actividad frente a cepas resistentes resulta de especial interés y su comercialización merece una consideración detallada.
Uno de los productos que ha sido
desarrollado para intentar atajar la aparición de cepas resistentes
bacterianas es la asociación de quinupristina y dalfopristina, dos
agentes que actúan de forma sinérgica sobre la síntesis
proteica bacteriana. Han sido desarrollados a partir de un viejo grupo
de antibióticos conocido como estreptograminas, cuyos representantes
más característicos son la pristinamicina y la viriginiamicina,
empleados hace más de veinte años en Europa y actualmente
en desuso, al menos en seres humanos (la virginiamicina ha sido empleada
hasta hace poco como aditivo para piensos animales, como promotor del crecimiento).
| ACCIÓN Y MECANISMO |
La asociación de quinupristina y dalfopristina desarrolla un efecto bacteriostático sinérgico, al actuar sobre de forma irreversible el ribosoma bacteriano. La combinación es capaz de actuar tanto sobre las fases tempranas como sobre las tardías de la síntesis proteica bacteriana.
Ambos componentes penetran en la bacteria mediante simple difusión pasiva y se unen de forma irreversible la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, inhibiendo la fase temprana de la síntesis proteica. La quinupristina también se une a esa misma subunidad, pero actúa bloqueando la síntesis en una fase más tardía. La unión de ambos agentes a la unidad 50S del ribosoma provoca una constricción del canal por el cual sale al exterior el péptido en formación; todo ello provoca un bloqueo del funcionamiento ribosomal y una reducción de la actividad de la ARNt sintasa, que reduce los niveles de ARNt libre dentro de la célula. Sin estas moléculas de ARNt, la célula bacteriana es incapaz de incorporar aminoácidos para la síntesis de péptidos y proteínas, y esto se traduce en la muerte de la bacteria.
La acción sinérgica de la asociación se debe a que la dalfopristina provoca un cambio conformacional en la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, haciendo que la afinidad hacia la quinupristina aumente sustancialmente. Esto hace que la quinupristina no pueda ser desplazada fácilmente de su punto de fijación al ribosoma, con lo que el bloqueo de la síntesis proteica bacteriana es más eficaz. La combinación de quinupristina y dalfopristina es unas 16 veces más potente como inhibidor de la síntesis proteica bacteriana que ambos agentes por separado.
Quinupristina/Dalfopristina desarrolla una potente actividad antibiótica frente a organismos Gram-positivos, entre los que cabe incluir estafilococos resistentes a meticilina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina. También es activa frente a cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, aunque carece de actividad frente a Enterococcus faecalis. Su acción frente a microorganismos Gram-negativos y anaerobios es mucho más limitada. El espectro antibacteriano conocido es el siguiente:
Gram-positivos aeróbicos
Corynebacterium jeikeium: Susceptible.
Enterococcus
- E avium: Resistente.
- E casseliflavus: Resistente.
- E durans: Resistente.
- E faecalis: Resistente.
- E faecium: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina. Clínicamente eficaz.
- E gallinarum: Resistente.
- E hirae: Moderadamente susceptible.
Lactobacillus spp: Moderadamente susceptible.
Leuconostoc spp: Moderadamente susceptible.
Pediococcus spp: Resistente.
Staphylococcus
- S aureus: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a meticilina. Clínicamente eficaz.
- S bovis: Resistente.
- S capitis: Susceptible.
- S epidermidis: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a meticilina. Clínicamente eficaz.
- S haemolyticus: Susceptible.
- S hominis: Susceptible.
- S saprophyticus: Susceptible.
- S simulans: Susceptible.
- S warneri: Susceptible.
- S agalactaie: Susceptible. Clínicamente eficaz.
- S pneuomoniae: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a penicilina.
- S pyogenes: Susceptible. Clínicamente eficaz.
- S viridans (grupo): Susceptible.
Acinetobacter spp: Resistente.
Enterobacteriaceae (familia): Resistentes.
Haemophilus:
- H influenzae: Moderadamente susceptible.
- H parainfluenzae: Resistente.
Moraxella catarrhalis: Susceptible.
Neisseria
- N gonorrhoeae: Susceptible.
- N meningitidis: Susceptible.
Anaeróbicos
Bacteroides spp: Resistente.
Clostridium
- C perfringens: Moderadamente susceptible.
- C difficile: Resistente.
Peptostreptococcus spp:Moderadamente susceptible.
Porphyromonas asaccharolytica: Susceptible.
Prevotella spp: Resistente.
Veillonella spp: Resistente.
Atípicos
Chlamydiae pneumonaie: Susceptible.
Mycoplasma pneumoniae: Susceptible.
La aparición en medios clínicos de cepas resistentes a la combinación de quinupristina y dalfopristina fue detectada durante la fase de investigación clínica (un 2% de 150 muestras) en Alemania, antes de su puesta en el mercado. Esto fue atribuido a la utilización de viriginiamicina en piensos animales, como promotor del crecimiento (desde 1974 hasta finales de 1998).
El desarrollo de resistencia bacteriana frente a las estreptograminas parece producirse a través de tres mecanismos bioquímicos:
- Modificación de la zona de fijación del fármaco (fracción 50S ribosomal).
- Inactivación enzimática del fármaco.
- Alteración de la permeabilidad de la pared y membrana bacteriana al fármaco.
Hasta el momento, la aparición de cepas clínicas resistentes sólo afecta a menos del 1% de las muestras referidas a Enterococcus faecium y de Staphylococcus aureus. Se han descrito 2 casos de cepas resistentes de Streotococcus pneumoniae de un total de 2100 muestras clínicas en Estados Unidos, lo que parece indicar la aparición espontánea de resistencia a las estreptograminas.
La asociación quinupristina/dalfopristina
presenta un prolongado efecto postantibiótico frente a las bacterias
Gram-positivas (5-7 horas).
| ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO |
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La asociación está formada en una proporción del 30% de quinupristina y del 70% de daltopristina, con el fin de obtener la máxima acción sinérgica antibacteriana entre ambos componentes, atendiendo a sus características farmacocinéticas específicas.
Ambos productos forman parte de un conjunto de agentes antibacterianos conocidos como estreptograminas. La quinupristina es un derivado semisintético de la pristinamicina I, mientras que la dalfopristina lo es de la pristinamicina IIA. Están estrechamente relacionadas con la viriginiamicina.
Estos fármacos son encuadrados
formalmente dentro del grupo de los antibióticos macrólidos,
si bien su estructura presenta notables similitudes con los antibióticos
glucopeptídicos (vancomicina, teicoplanina), debido a la presencia
de varios enlaces peptídicos (seis en la quinupristina y dos en
la dalfopristina). No obstante, la presencia de un enlace éster
de tipo lactónico cerrando un macrociclo, así como su acción
bacteriostática a través de la inhibición de la síntesis
proteica bacteriana, les aproxima farmacológicamente a los macrólidos
típicos (eritromicina, etc).
| ASPECTOS CLÍNICOS |
Se han llevado a cabo dos estudios clínicos abiertos y aleatorizados, comparando quinupristina/dalfopristina con cefazolina, oxacilina o vancomicina, para el tratamiento de infecciones complicadas cutáneas y de órganos anejos, producidas mayoritariamente por Staphylococcus aureus (incluyendo algunas cepas resistentes a meticilina) y totalizando 893 pacientes. Estos recibieron 7,5 mg/kg/12 h de quinupristina/dalfopristina, 2 g/6 h de oxacilina, 1 g/12 h de vancomicina o 1 g/8 h de cefazolina, durante un período de 3 a 14 días.
La eficacia clínica (definida como curación o mejora importante de la situación clínica del paciente) fue del 68% para quinupristina/dalfopristina, y del 71% para el conjunto de los pacientes tratados con los otros regímenes antibióticos. Asimismo, los índices de erradicación bacteriana fueron del 67% y 78%, respectivamente. La mayor incidencia de efectos adversos asociados a quinupristina/dalfopristina provocó una mayor tasa de suspensiones prematuras del tratamiento (19%, frente a 5%).
También se ha estudiado la eficacia de la asociación en pacientes con neumonía de origen hospitalario (nosocomial) en un ensayo clínico abierto y multinacional (incluida España), sobre un total de 298 pacientes, de los que 105 tenían Staphylococcus aureus (56 de ellos como único germen responsable del proceso). Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con 7,5 mg/kg/8 h de quinupristina/dalfopristina o 1 g/12 h de vancomicina durante 5-12 días. Todos los pacientes recibieron, además, 2 g/8h de aztreonam para cubrir los gérmenes Gram-negativos y tobramicina en aquellos casos de infecciones mixtas con Pseudomonas aeruginosa.
La eficacia clínica en los pacientes con S aureus fue del 53% en los tratados con quinupristina/dalfopristina, y del 50% con vancomicina. Sin embargo, estos índices difirieron sustancialmente según la naturaleza de la infección, ya que en aquellos pacientes con infección monomicrobiana (sólo producida por S aureus) los respectivos índices de eficacia fueron del 50% y 57%; mientras que en infecciones mixtas, estos índices fueron del 57% y 42%, respectivamente. Asimismo, los índices de erradicación bacteriológica de S aureus fue diferente en función de si las cepas eran o no resistentes a meticilina. Así, la quinupristina/dalfopristina erradicó el 38% de las cepas resistentes a meticilina, frente a un 65% erradicadas con vancomicina; por el contrario, en las cepas sensibles a meticilina, los mejores índices de erradicación de S aureus se obtuvieron con la quinupristina/dalfopristina (70% frente a un 53% con vancomicina).
En un estudio doblemente ciego realizado sobre 329 pacientes con neumonía de origen extrahospitalario, se administraron 7,5 mg/kg/12 h de quinupristina/dalfopristina o 1 g/24 h de ceftriaxona + 500 mg/6 h de eritromicina, produciendo unas tasas de eficacia clínica del 83% y 87%, respectivamente. Asimismo, las tasas de erradicación bacteriana fueron del 82% y 89%, respectivamente.
El tratamiento de las infecciones producidas por cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina constituye unas de las indicaciones más características de la quinupristina/dalfopristina. En este sentido, se han llevado a cabo dos ensayos clínicos abiertos y no comparativos, sobre un total de 396 pacientes, las mayoría de los cuales tenían infecciones intraabdominales y bacteremia de origen desconocido.
El empleo de quinupristina/dalfopristina en dosis de 7,5 mgkg/8 h durante una media de 15 días produjo unos índices de eficacia clínica del 55% y de erradicación bacteriana del 61%.
En España se han realizado comparaciones de la susceptibilidad de cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, frente a un amplio abanico de agentes antibacterianos (teicoplanina, ampicilina, imipenem, doxiciclina, cloranfenicol, gentamicina, estreptomicina, rifampicina y diversas fluoroquinolonas de última generación), encontrándose que quinupristina/dalfopristina fue el antimicrobiano más activo de los ensayados.
La bacteremia estafilocócica asociada a cateterismo es otra de las indicaciones estudiadas en clínica para la combinación quinupristina/dalfopristina. En un ensayo abierto y aleatorizado, se administró a un conjunto de 39 pacientes 5 o 7,5 mg/kg/8 h de quinupristina/dalfopristina, o 1 g/8 h de vancomicina durante un perìodo de 5 a 14 días. Los índices de respuesta clínica para ambas dosis de quinupristina/dalfopristina fue idéntica (27%) y claramente superior a la obtenida con vancomicina (15%).
Desde el punto de vista de seguridad,
la asociación quinupristina/dalfopristina muestra un importante
perfil de efectos adversos, destacando por su frecuencia las reacciones
dolorosas e inflamatorias en el punto de inyección que afectan al
40% de los pacientes. También se han descrito episodios de mialgia
o artralgia, eventualmente intensos, en el 5-10% de los pacientes, cuyo
origen es desconocido.
| ASPECTOS INNOVADORES |
La asociación quinupristina/dalfopristina constituye una alternativa útil para tratar los casos de infecciones provocados por cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, frente a las cuales existen muy pocas opciones terapéuticas. En este sentido, la creciente resistencia de diversos microorganismos Gram-positivos a los antibióticos glucopeptídicos (vancomicina y teicoplanina) acrecienta el valor de esta nueva y peculiar asociación de estreptograminas.
Por otro lado, esta combinación presenta peculiaridades farmacológicas de enorme interés en el desarrollo de nuevos antibacterianos, y muy especialmente en lo que se refiere a su mecanismo sinérgico.
Las dos ventajas antes reseñadas se ven parcialmente contrastadas por un perfil de efectos adversos que hace poco conveniente el uso de este producto, junto con el hecho de que debe ser reservado para los casos donde realmente existan muy pocas alternativas. En el resto de indicaciones terapéuticas aceptadas, las comparaciones clínicas disponibles ofrecen resultados no muy favorables a quinupristina/dalfopristina.
En cualquier caso, quinupristina/dalfopristina
debe ser utilizado de forma conservadora, habida cuenta de que las alternativas
terapéuticas existente para las infecciones provocadas por cepas
resistentes a vancomicina de Enterococcus faecium son muy limitadas,
por lo que el rápido desarrollo de resistencia a quinupristina/dalfopristina
podría constituir un serio problema de salud.
| COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO |
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| Dosis adulto |
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| Coste diario adultos |
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| VALORACIÓN |
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| Grupo Terapéutico (ATC): J01FA. ANTIBACTERIANOS. Macrólidos | |
| Indicaciones autorizadas: Tratamiento de neumonías hospitalarias e infecciones cutáneas y de tejidos blandos causadas por microorganismos Gram-positivos sensibles, así como en infecciones clínicamente significativas causadas por cepas de Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina. Sólo debería utilizarse cuando se tenga la certeza de que no existen otros agentes antibacterianos activo frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no se disponga de ningún otro fármaco que sea el adecuado para el tratamiento de la infección en un paciente concreto. | |
| Valoración global: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. |
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| Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. |
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| Reduce la incidencia de resistencias microbianas. |
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| BIBLIOGRAFÍA |
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