TIORIDAZINA (MELERIL®) Y ARRITMIAS CARDÍACAS

 

Recientemente se han revisado los datos existentes respecto al fármaco neuroléptico, tioridazina (Meleril®). Dado su potencial arritmogénico, ya que puede inducir una prolongación del intervalo QTc y teniendo en cuenta su ruta metabólica mediante el citocromo P450 2D6, se ha actualizado la información para intentar reducir el riesgo de arritmias cardíacas durante su utilización.

El neuroléptico tioridazina (Meleril®) es un antipsicótico que presenta una frecuencia baja de efectos extrapiramidales, pero con una incidencia alta de cuadros de hipotensión ortostática por efecto del bloqueo alfa-adrenérgico que posee. Existe comercializado en España desde 1959, en formatos de grageas de 10mg, 50 mg y 100mg , comprimidos Retard de 200mg y suspensión-gotas con 30mg por ml.

Los datos acumulados en varios estudios han motivado que la FDA de EE.UU. recomendase en el pasado mes de julio unos cambios en las condiciones de autorización de este medicamento. Progresivamente se han ido modificando en la misma línea su ficha técnica y el prospecto en todos los países.

Los cambios se han basado en tres estudios publicados: el primero de éstos era un ensayo clínico controlado, doble ciego y cruzado en tres periodos con 9 hombres voluntarios sanos expuestos a placebo o a una de las dos dosis de tioridazina (10 mg o 50 mg), con una semana como mínimo de periodo de lavado entre los periodos de tratamiento para asegurar la eliminación de metabolitos del fármaco. Se obtuvieron efectos cardíacos relacionados con las concentraciones plasmáticas de tioridazina y sus metabolitos. También se constató un caso de prolongación del intervalo QTc relacionado con la dosis entre 2 y 8 horas después de la administración del fármaco.

El segundo estudio constataba cambios en la cinética con incremento en los niveles séricos de tioridazina en pacientes con un defecto genético que resulta en disminución de la velocidad de hidroxilación de debrisoquina. Este defecto genético está presente en un 7% de la población caucásica. La tasa de hidroxilación de debrisoquina depende del nivel de actividad del isoenzima citocromo P450 2D6. En este estudio se sugiere que la administración conjunta de tioridazina (Meleril®) con otros fármacos que inhiban este isoenzima puede ocasionar una elevación sustancial en los niveles plasmáticos de tioridazina.

El tercer estudio se realizó en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Badajoz, del Profesor J. Benitez: se evaluaba el efecto de fluvoxamina (25 mg, 2 veces al día durante 1 semana) en las concentraciones de tioridazina en 10 pacientes de esquizofrenia. Las concentraciones plasmáticas de tioridazina y de sus dos metabolitos activos, mesoridazina y sulforidazina se incrementaron 3 veces después de la administración simultánea con fluvoxamina.

Actualmente se asocia los efectos de prolongación del intervalo QTc con arritmias del tipo de torsade de pointes y de casos de muerte súbita. Se han publicado varios casos de torsade de pointes y de muerte súbita asociados a tratamientos de tioridazina. Su relación causal entre estos efectos y la terapia con tioridazina no se ha establecido pero dada la capacidad de la tioridazina de producir prolongación del QTc, esta relación es posible.. Teniendo en cuenta que el grado de prolongación del QTc parece estar relacionado con la dosis de tioridazina es razonable pensar que si se asocia con otros fármacos que inhiban su metabolismo, se incrementaron sus niveles plasmáticos y se elevará el riesgo de ocasionar arritmias ventriculares graves. Adicionalmente, no se recomienda el uso concomitante con otros fármacos que prologuen el intervalo QTc ya que se ocasionaría una mayor prolongación del intervalo QTc.

Los cambios en las condiciones de autorización que se han recomendado en EE.UU. y que se van a incorporar en todos los países se refieren a las indicaciones restringidas y a otra información sobre las posibles interacciones y precauciones y contraindicaciones que deben tenerse en cuenta (http://www.fda.gov/medwatch/safety/2000/mellar.htm). Las recomendaciones sugeridas se recogen en la tabla 1:

Tabla 1.-Recomendaciones de la FDA sobre tioridazina (Meleril®):
 

En un recuadro WARNING se informa a los médicos de que tioridazina (Meleril®) ha ocasionado casos de prolongación del intervalo QTc, un efecto dosis-dependiente, y que fármacos con este efecto potencial, como tioridazina (Meleril®), se han asociado con casos de torsade de pointes y de muerte súbita.

Se han restringido las indicaciones solo a los casos de pacientes esquizofrénicos que no han mostrado una respuesta aceptable a los tratamientos adecuados con otros antipsicóticos, tanto debido a una insuficiente efectividad como a una incapacidad de conseguir una dosis efectiva debido a efectos adversos intolerables. Tioridazina (Meleril®) no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos refractarios y su eficacia en tales pacientes no se conoce.

Se contraindica el uso de tioridazina (Meleril®) junto con otros fármacos, como fluvoxamina, propranolol (Sumial®), pindolol (Visken®), etc., cualquier fármaco que inhiba el citocromo P450 2D6, por ejemplo cimetidina, fluoxetina y paroxetina, y con fármacos que prolonguen el intervalo QTc. Tioridazina (Meleril®) también está contraindicado en pacientes que tengan disminuidos los niveles del citocromo P450 2D6, así como en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado o con antecedentes de arritmias cardíacas.

A los pacientes candidatos a un tratamiento con tioridazina (Meleril®) se les debe realizar un ECG basal y medir los niveles de potasio sérico. La potasemia debe normalizarse antes de iniciar un tratamiento y los pacientes con un intervalo QTc mayor de 450 mseg no deben recibir tioridazina (Meleril®). Son recomendables las mediciones de potasemia periódicamente durante el tratamiento, así como la realización de ECG. El tratamiento debe interrumpirse cuando el paciente presente un intervalo QTc superior a 500 mseg.

Los casos de sobredosificación deben monitorizarse inmediatamante a nivel cardiovascular, con seguimiento continuo electrocardiográfico para detectar arritmias. En el tratamiento de sobredosis por tioridazina (Meleril®), no se deben utilizar fármacos con efectos aditivos en la prolongación del QTc, como disopiramida (Dicorynan®), procainamida(Biocoryl®) y quinidina.

Por último, recordar que estos cambios en la información deben ser trasmitidos a los pacientes en tratamiento con tioridazina para que revisen sus tratamientos actuales completos para modificarlos si es necesario, a criterio médico.
 
 
 
 
 

FENILPROPANOLAMINA ASOCIADO A CASOS DE ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL

 
 

La fenilpropanolamina es un fármaco adrenérgico, similar a la efedrina y a los anorexígenos, que actúa como vasoconstrictor y se utiliza como descongestionante nasal y en las terapias reductoras del apetito. Desde años atrás se han revisado los casos notificados de accidente vascular cerebral o hemorragia cerebral. Recientemente la FDA en EE.UU. está estudiando la posibilidad de retirar del mercado las especialidades farmacéuticas con este medicamento.

El pasado 19 de octubre saltó a la prensa de los EE.UU. el informe de un comité de expertos de la FDA en el que se concluye que un fármaco utilizado frecuentemente en los preparados descongestionantes de automedicación (OTC, over-the-counter), por ejemplo utilizados en procesos gripales y en algunos suplementos dietéticos para adelgazar, es poco seguro. El comité tiene la intención de recomendar la revisión completa de este asunto por parte de la FDA en EE.UU.

El comité consultivo de la FDA para medicamentos sin prescripción se reunió para evaluar los resultados de un nuevo estudio observacional (de casos y controles) que se ha realizado en los últimos 5 años por investigadores de la Universidad de Yale (EE.UU.). Este estudio aporta datos sobre el incremento del riesgo de accidente vascular cerebral (AVC) en algunos pacientes que usaron preparados sin receta (OTC) con este principio activo fenilpropanolamina. Este medicamento produce vasoconstricción, aliviando la congestión nasal durante procesos catarrales nasales o gripales. En los EE.UU. también existe en preparados pseudodietéticos utilizados en tratamientos para reducir peso corporal, como anorexígeno. El fármaco se encuentra disponible en centenares de medicamentos OTC asociados a otros principios activos, para aliviar resfriados, tos y procesos alérgicos, así como en preparados monofármacos supresores del apetito.

El estudio de la Universidad de Yale incluyó a 702 pacientes, de edad comprendida entre 18 y 49 años, que padecieron accidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico o hemorragia cerebral, y los comparó con 1376 pacientes que no presentaron los problemas vasculares cerebrales, que actuaron de controles. Para evaluar los resultados en el estudio epidemiológico, los pacientes con AVC se emparejaron con los controles sin AVC según la edad, el sexo, la raza y el área geográfica.

El estudio constató que los pacientes con AVC tenían un 50% más de probabilidad, que los controles, de haber ingerido un preparado con fenilpropanolamina (FPA) durante los tres días previos al inicio de los síntomas del AVC.

La Consumer Healthcare Products Association (CHPA), una asociación que representa a los fabricantes de medicamentos OTC y suplementos dietéticos, y uno de los financiadores del estudio, ha comentado que el estudio "no era concluyente", y que no cuestiona la seguridad de la fenilpropanolamina en las especialidades OTC de EE.UU. Cuando se consideran conjuntamente las evidencias de los ensayos clínicos y del seguimiento dce reacciones adversas, las evidencias superan la seguridad y la eficacia de la FPA cuando se emplea tal como se indica en el envase del preparado", comentó R.William Soller, Director of Science & Technology de la CHPA. "Estamos muy en desacuerdo con cualquier conclusión sobre los resultados del estudio de la Universidad de Yale que afirme que aporta evidencias epidemiológicas consistentes aplicables a la población general."

Las primeras notificaciones que asociaban la FPA con casos de AVC hemorrágico se publicaron hace más de 20 años. Desde 1969 se han recibido en la FDA 14 casos de AVC.

La información relativa a toda esta revisión se encuentra disponible en la dirección de la web de la FDA de EE.UU.: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/36471.thm. Así mismo, en el último número publicado por la prestigiosa revista British Medical Journal del 28 de octubre publica esta noticia reciente en la sección de News: "Phenylpropanolamine in drugs colud be a risk for stroke", también disponible en Internet.

(http://bmj.com/cgi/content/full/321/7268/1037/a) .

En España solo está comercializado en especialidades farmacéuticas como descongestionante para proceso gripales, resfriados, etc. No se autorizó su inclusión en EFP para la obesidad como hace años se solicitó al Ministerio de Sanidad y Consumo. Siempre se presenta asociado con otros principios activos como los antihistamínicos (clorfenamina, cinarizina, clocinizina, carbinoxamina), los antitusígenos (dextrmetorfano), los analgésicos antipiréticos (paracetamol, ácido acetilsalicílico, saliciamida), y a veces con milígramos de vitamina C o de cafeina. La mayoría de estas especialidades farmacéuticas en España son publicitarias (EFP) como: Aspirina Complex®, Coricidin fuerte®, Durasina®, Farmagripine®, Frenaseltz®, Grippal®, Irritos®, Mucorama®, Rinoretard® y Vincigrip®. Otras más no son EFP, como: Ornade® y Senioral®. Las oficinas de farmacia deben considerar esta información para un mejor manejo de este tipo de EFP, en tanto se decide a nivel regulatorio qué se debe hacer en España con este principio activo de las EFP.

Por otra parte, las oficinas de farmacia deben recordar que solo están permitidas las fórmulas magistrales preparadas con medicamentos de acción e indicación reconocidas legalmente en España, según reza el artículo 35.1 de nuestra Ley del Medicamento. Esto debe interpretarse en el sentido de que las fórmulas magistrales con fenilpropanolamina SOLO deberían prepararse para su indicación como descongestinante y NUNCA para reducir el peso corporal. Esto, al menos mientras se toma las medidas adecuadas por parte de la Agencia Española del Medicamento en las próximas semanas.

Esto ha sucedido con un medicamento que ha estado disponible como EFP/OTC durante años. Es una prueba más de que en farmacología no se sabe todo, si no que a veces solo se sabe lo suficiente de un medicamento para aceptar su uso, en unas condiciones concretas (dosis, precauciones, contraindicaciones, etc) y no en otras diferentes (otros usos, otras indicaciones, etc). Son medicamentos que, si bien parecen seguros para poder ofrecerlos como EFP, necesitan llevar un seguimiento para detectar casos de signos o síntomas adversos que pueden modificar su perfil de conocimiento y, por lo tanto, de uso. Las EFP son un objeto ó herramienta de salud, y no un artículo simple de consumo.
 
 
 
 
 

CISAPRIDA: ENTRADA EN VIGOR DE LAS MEDIDAS REGULADORAS EN ESPAÑA.

El pasado 2 de octubre se comunicó a las Consejerías de Sanidad de las Comunidades Autónomas las resoluciones de la Dirección de la Agencia Española del Medicamento y de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios sobre la entrada en vigor de las medidas reguladoras sobre cisaprida, tomadas a partir de la recomendación del Comité de Seguridad de Medicamentos de uso Humano (CSMH) en junio pasado. Así, a partir del 1 de noviembre de 2000 se cambia la prescripción y dispensación como DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO y sus indicaciones terapéuticas aprobadas actualmente son las siguientes:
 

-Adultos: trastornos severos de la motilidad gastrointestinal (gastroparesia, pseudo-obstrucción intestinal) en pacientes que no toleren o no responden a otras alternativas terapéuticas.

-Niños: cuadros graves de reflujo gastroesofágico en los que todas las medidas disponibles hayan fracasado.

Estas medidas son transitorias a la espera de las decisiones que se tomen en la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, una vez discutidos los resultados de la evaluación global de este problema, ya que Alemania y el Reino Unido han decidido ya su retirada del mercado. Con esta decisión futura se intenta armonizar a nivel europeo la situación reguladora de este procinético cisaprida (ver PAM nº 235).

No dude en notificar cualquier sospecha de reacción adversa asociada al uso de medicamentos a su Centro Autonómico de Farmacovigilancia. En la página XVIII del "Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 2000" encontrará el directorio de Centros del Sistema Español de Farmacovigilancia.